L'auto-immunité correspond à une rupture de la tolérance immunologique conduisant le système immunitaire à reconnaître comme étrangères certaines structures appartenant à l'organisme.
Lorsque cette réponse immunitaire est dirigée contre les globules rouges, des auto-anticorps érythrocytaires peuvent se fixer sur leurs antigènes et favoriser leur destruction. Lorsque cette destruction entraîne une hémolyse suffisamment importante pour provoquer une anémie, on parle d'anémie hémolytique auto-immune (AHAI).
L'hémolyse peut être compensée partiellement ou totalement par une augmentation de la production des globules rouges par la moelle osseuse. Une hémolyse immunologique peut donc être présente sans anémie importante, notamment lorsque les capacités de compensation médullaire sont suffisantes.
Le diagnostic d'une AHAI repose sur un ensemble d'arguments cliniques, biologiques et immuno-hématologiques. Il associe notamment la mise en évidence d'une hémolyse et la recherche d'une immunisation dirigée contre les globules rouges. Le test direct à l'antiglobuline (TDA ou DAT) constitue un examen essentiel pour mettre en évidence des immunoglobulines et/ou des fractions du complément fixées à la surface des hématies.
Un TDA positif ne signifie toutefois pas systématiquement qu'une AHAI est présente. À l'inverse, une AHAI peut exceptionnellement présenter un TDA négatif avec les techniques usuelles. L'interprétation doit donc toujours être réalisée en fonction du contexte clinique et biologique.
Mécanismes de l'auto-immunité
La tolérance immunologique empêche normalement le système immunitaire de développer une réponse dirigée contre les constituants de l'organisme.
Cette tolérance repose sur plusieurs mécanismes impliquant notamment la sélection des lymphocytes au cours de leur maturation, les mécanismes de tolérance périphérique et l'action des lymphocytes T régulateurs.
Une rupture de ces mécanismes peut favoriser l'apparition d'auto-anticorps.
Les AHAI peuvent être :
- primaires, lorsqu'aucune cause sous-jacente n'est identifiée ;
- secondaires, lorsqu'elles sont associées à une autre maladie ou à une situation particulière.
Les principales maladies pouvant être associées à une AHAI comprennent notamment certaines maladies auto-immunes, les hémopathies lymphoprolifératives et certaines infections. Des AHAI peuvent également être induites par certains médicaments.
AHAI associées aux infections
Certaines infections peuvent être associées à une production transitoire d'auto-anticorps dirigés contre les globules rouges.
Infection à Mycoplasma pneumoniae
Les infections à Mycoplasma pneumoniae peuvent être associées à la production d'agglutinines froides, généralement des auto-anticorps IgM dirigés contre l'antigène I.
Ces anticorps peuvent fixer le complément lorsque les globules rouges sont exposés à des températures suffisamment basses.
Infection à Epstein-Barr virus
La mononucléose infectieuse peut également être associée à des agglutinines froides, souvent dirigées contre l'antigène i.
Ces auto-anticorps sont généralement de type IgM.
Hémoglobinurie paroxystique à froid
L'hémoglobinurie paroxystique à froid (HPF ou PCH) est une forme particulière d'AHAI, surtout observée chez l'enfant.
Elle est due à un auto-anticorps IgG biphasique appelé anticorps de Donath-Landsteiner, généralement dirigé contre l'antigène P.
Cet anticorps se fixe aux hématies à basse température et active le complément. Lorsque le sang revient à une température proche de 37 °C, la cascade du complément se poursuit et peut entraîner une hémolyse intravasculaire importante.
AHAI induites par les médicaments
Certains médicaments peuvent provoquer une immunisation dirigée contre les globules rouges.
Les mécanismes des anémies hémolytiques immunes médicamenteuses sont multiples et ne correspondent pas tous à une véritable auto-immunité.
Lorsqu'un médicament est identifié comme responsable d'une hémolyse immune, son arrêt doit être envisagé et la prise en charge adaptée à la gravité de l'hémolyse.
La récupération peut être rapide après l'arrêt du médicament, mais la durée d'évolution dépend du mécanisme impliqué et du médicament concerné.
Classification des AHAI
Les AHAI sont principalement classées selon les caractéristiques des auto-anticorps et leur température optimale de réaction.
On distingue principalement :
- les AHAI à auto-anticorps chauds ;
- la maladie des agglutinines froides (MAC ou CAD) ;
- les syndromes des agglutinines froides secondaires ;
- les AHAI mixtes ;
- l'hémoglobinurie paroxystique à froid.
Des formes plus rares comprennent notamment les AHAI associées à des IgA ou à des IgM chaudes ainsi que certaines AHAI à TDA négatif.
AHAI à auto-anticorps chauds
Les AHAI chaudes constituent la forme la plus fréquente des AHAI.
Les auto-anticorps sont généralement des IgG qui réagissent de manière optimale à une température proche de 37 °C. Plus rarement, des IgA ou des IgM peuvent être impliquées.
Les auto-anticorps chauds sont souvent dirigés contre des antigènes largement exprimés sur les globules rouges et présentent fréquemment une réactivité panagglutinante lors des tests d'identification.
Les antigènes du système Rh sont fréquemment impliqués dans la réactivité sérologique des auto-anticorps chauds. Cependant, il ne faut pas considérer qu'une AHAI chaude correspond systématiquement à un anti-Rh de spécificité définie.
Une difficulté importante en immuno-hématologie est que l'auto-anticorps chaud peut masquer la présence d'un allo-anticorps acquis antérieurement, notamment chez un patient ayant été transfusé. Une exploration immuno-hématologique complémentaire peut alors être nécessaire.
Sur le plan physiopathologique, les hématies recouvertes d'IgG sont principalement éliminées par les macrophages, notamment au niveau de la rate, ce qui correspond principalement à une hémolyse extravasculaire.
Le TDA est généralement positif avec l'anti-IgG, avec ou sans présence de C3d.
AHAI à auto-anticorps froids
Les auto-anticorps froids sont généralement des IgM capables de se fixer aux globules rouges à des températures inférieures à celle du centre de l'organisme.
Les principales spécificités sont :
- anti-I, le plus fréquent ;
- anti-i, plus rarement ;
- exceptionnellement d'autres spécificités.
La température à laquelle l'anticorps reste capable de réagir, appelée amplitude thermique, constitue un élément important pour évaluer sa signification clinique.
Lorsque les IgM se fixent aux hématies, elles peuvent activer le complément. Les IgM peuvent ensuite se détacher des globules rouges lorsque ceux-ci retournent à une température proche de 37 °C, tandis que des fragments du complément, notamment C3d, restent fixés sur les hématies.
Le TDA est alors généralement positif avec l'anti-C3d et négatif avec l'anti-IgG.
Il faut distinguer :
- les agglutinines froides physiologiques ou de faible signification clinique ;
- la maladie des agglutinines froides, qui correspond à une pathologie chronique généralement associée à une agglutinine froide cliniquement significative ;
- les syndromes des agglutinines froides secondaires, notamment associés à certaines infections ou maladies sous-jacentes.
AHAI mixtes
Dans les AHAI mixtes, le patient présente simultanément :
- un auto-anticorps chaud, généralement une IgG ;
- et un auto-anticorps froid cliniquement significatif.
Le TDA peut alors être positif à la fois avec l'anti-IgG et avec l'anti-C3d.
La prise en charge doit tenir compte des deux mécanismes.
Hémoglobinurie paroxystique à froid
L'HPF constitue une forme particulière d'AHAI.
L'anticorps de Donath-Landsteiner est une IgG biphasique, généralement anti-P.
Il possède la particularité de :
- se fixer aux globules rouges à basse température ;
- fixer le complément ;
- provoquer l'activation complète du complément lorsque la température remonte vers 37 °C ;
- entraîner une hémolyse, souvent intravasculaire.
Le diagnostic repose notamment sur la mise en évidence de l'activité biphasique de l'anticorps par le test de Donath-Landsteiner. Cette maladie est principalement observée chez l'enfant et peut apparaître après une infection.
Diagnostic immuno-hématologique de l'AHAI
Le diagnostic repose sur la confrontation de plusieurs résultats.
La recherche d'une hémolyse peut notamment comporter :
- la diminution de l'hémoglobine ;
- l'augmentation des réticulocytes ;
- l'augmentation de la bilirubine non conjuguée ;
- l'augmentation des LDH ;
- la diminution de l'haptoglobine ;
- l'étude du frottis sanguin.
Le TDA permet ensuite de rechercher les immunoglobulines et/ou le complément fixés sur les globules rouges.
Il est généralement réalisé avec :
- un réactif polyspecifique anti-IgG + anti-C3d ;
- puis, lorsque cela est nécessaire, des réactifs monospécifiques anti-IgG et anti-C3d.
L'interprétation doit être associée au contexte clinique et aux autres résultats biologiques.
Transfusion des patients présentant une AHAI
La présence d'un auto-anticorps ne constitue pas à elle seule une contre-indication à la transfusion.
Lorsque l'anémie est sévère ou mal tolérée, une transfusion peut être nécessaire.
Chez un patient présentant une AHAI chaude, l'auto-anticorps peut réagir avec toutes les hématies du panel et masquer un allo-anticorps. L'exploration immuno-hématologique peut donc nécessiter des techniques complémentaires afin d'identifier les éventuels allo-anticorps associés.
La décision transfusionnelle doit être fondée sur l'état clinique et biologique du patient et ne doit pas être retardée lorsqu'une transfusion est médicalement nécessaire.
Traitement des AHAI
Le traitement dépend du type d'AHAI, de sa gravité, de son caractère primaire ou secondaire et de la maladie éventuellement associée.
AHAI à auto-anticorps chauds
Les corticostéroïdes constituent le traitement de première intention de la plupart des AHAI chaudes.
La réponse doit être surveillée sur les plans clinique et biologique, puis la corticothérapie est progressivement diminuée afin de rechercher la dose minimale efficace et de limiter les effets indésirables.
Chez les patients présentant une réponse insuffisante, une dépendance aux corticoïdes ou une rechute, le rituximab constitue une option thérapeutique majeure. Il peut également être utilisé plus précocement dans certaines formes sévères.
D'autres traitements immunomodulateurs peuvent être utilisés dans les formes réfractaires. La splénectomie reste une option dans certaines situations, mais elle n'est plus considérée comme une étape obligatoire après l'échec d'un premier traitement.
Maladie des agglutinines froides
La prise en charge repose tout d'abord sur la protection contre le froid.
Lorsque la maladie est secondaire, le traitement de la cause sous-jacente doit être envisagé.
Contrairement aux AHAI chaudes, les corticostéroïdes sont généralement peu efficaces dans la maladie des agglutinines froides et ne constituent pas le traitement de référence.
Lorsque le traitement est nécessaire, des traitements dirigés contre les lymphocytes B, notamment le rituximab, peuvent être utilisés. L'inhibition du complément, notamment par le sutimlimab, constitue également une stratégie thérapeutique moderne dans certaines situations.